Древнейшие следы обитания человека на территории современной Оренбургской области относятся к эпохе верхнего палеолита: стоянки Лабазы I и Лабазы II в низовьях реки Бузулук на севере Курманаевского района, Идельбаевская стоянка в районе Медногорска, местонахождения кремнёвых орудий на окраине села Новоузели и в овраге у посёлка Интернациональный в Матвеевском районе, «Донгузская плита» с изображением оленя на Илекском плато. К мезолиту относится Старотокская стоянка близ села Ивановка в Красногвардейском районе. К эпохе неолита относятся Староелшанская и Ивановская стоянки. Ко второй половине V — началу IV тыс. до н. э. относятся памятники хвалынско-бережновской культурной группы (Турганикская, Ивановская стоянки, Ивановский дюнный могильник). К бронзовому веку относятся поселения оседлых скотоводов срубной и алакульской археологических культур и горняков-металлургов на Каргалинских рудниках.
В XVII—XVI веках до н. э. в Зауралье была создана целая сеть укреплённых валами городищ с курганными некрополями синташтинского типа. К сарматской культуре относятся курганы близ села Прохоровка Шарлыкского района. К эпохе средневековья относятся антропоморфные изваяния «каменные бабы», оставленные на территории Оренбургской области тюркоязычными кочевниками IX—XII веках.
С 30-х годов XVIII столетия, после принятия решения о добровольном вхождении в состав Российского государства башкирских и казахских племен, территория современного Оренбуржья стала активно осваиваться переселенцами из центральных губерний России.
В 1743 году была основана пограничная крепость Оренбург, ставшая административным центром Оренбургской губернии, учреждённой именным указом императрицы Анны Иоанновны в 1744 году. У истоков основания губернии стояли известные государственные деятели и исследователи той эпохи — В. Н. Татищев, И. К. Кирилов, П. И. Рычков и И. И. Неплюев, ставший первым оренбургским губернатором. Губерния объединила в своём составе часть современных территорий Казахстана, Башкортостана, Татарстана, Челябинской и Самарской областей. Южная её граница проходила по берегам Каспийского и Аральского морей.
26 августа 1920 года Советское правительство (ВЦИК и СНК РСФСР) издало декрет «Об образовании Киргизской Автономной Советской Социалистической Республики» в составе РСФСР и установило, что органами управления КирАССР являются местные Советы депутатов, ЦИК и Совнарком, а для управления военным аппаратом был учрежден Киргизский военный комиссариат. 4 октября 1920 года в Оренбурге состоялся Учредительный съезд Советов Киргизской АССР, Оренбургская губерния вошла в её состав, а город Оренбург стал столицей Киргизской АССР. В 1920 году из населённых киргиз-кайсаками (так тогда называли казахов) Уральской, Тургайской и Семипалатинской областей, северной части Закаспийской области, Букеевской губернии и южной части Оренбургской губернии была образована новая автономия в составе РСФСР — Киргизская АССР (с апреля 1925 года — Казакская АССР)) со столицей в Оренбурге.
В апреле 1925 года Оренбургская губерния была выведена из состава Казакской автономии, столицу которой перенесли в Кзыл-Орду.
Постановлением ВЦИК от 14 мая 1928 года в результате объединения упразднённых Оренбургской, а также Самарской, Ульяновской, Пензенской и части Саратовской губерний была сформирована Средне-Волжская область с административным центром в Самаре. Одновременно был образован Оренбургский округ, в который вошли бывшие Оренбургский и Орский уезды.
С 20 октября 1929 года Оренбургский округ входил в Средневолжский край.
30 июля 1930 года Оренбургский округ наравне с прочими был упразднён, а его районы напрямую подчинены Средневолжскому краю.
7 декабря 1934 года Президиум ВЦИК принял постановление об образовании Оренбургской области путём выделения её из Средневолжского края. Тогда же был утверждён состав оргкомитета по выборам Совета депутатов Оренбургской области, председателем которого был назначен К. Е. Васильев. Указом Президиума Верховного Совета СССР от 26 декабря 1938 года область была переименована в Чкаловскую (город Оренбург тем же указом был переименован в город Чкалов). Область носила название Чкаловская по 4 декабря 1957 года.